背景介紹

　　近年來，腸道微生物群越來越被認為是宿主免疫和大腦健康的重要調(diào)節(jié)因子。衰老過程會導致微生物群發(fā)生巨大變化，這與老年人群的健康狀況不佳和虛弱有關。

　　此前研究表明，衰老會觸發(fā)代謝和免疫反應的變化，進一步導致大腦功能和行為的紊亂，其中包括海馬體相關認知行為的損害。值得注意的是，動物模型已經(jīng)揭示微生物群在調(diào)節(jié)宿主腸道衰老相關生物標志物方面具有一定的作用。

　　然而，關于腸道微生物群在衰老過程中對大腦健康和神經(jīng)免疫的機制目前了解仍然有限。此外，通過將來自年輕供體的微生物群轉(zhuǎn)移至老年受體體內(nèi)是否可以恢復后者衰老相關的損傷也是完全未知的。

　　針對上述問題，來自愛爾蘭科克大學的John F. Cryan課題組進行了深入研究，2021 年 8 月 9 日，其相關研究結果Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits在線發(fā)表在Nature Aging雜志上。

　　圖片來源：Nature Aging

　　研究內(nèi)容

　　1. 年輕供體糞便移植緩解老年小鼠衰老相關認知障礙

　　為了確定來自年輕小鼠的糞便微生物群是否可以改善衰老引起的神經(jīng)認知和免疫障礙，作者首先從年輕小鼠(3-4 個月)體內(nèi)收集糞便微生物群并將其移植到老年小鼠(19-20 個月)體內(nèi)。作為對照，另一組老年小鼠則接受了來自老年小鼠供體的糞便微生物群。

　　研究發(fā)現(xiàn)，糞便移植后不同處理受體小鼠出現(xiàn)了與衰老相關的表型差異，其中包括微生物種群的構成、免疫信號、海馬體神經(jīng)發(fā)育、海馬體代謝組學變化和轉(zhuǎn)錄組學變化，以及小鼠行為變化等。總體而言，移植年輕小鼠供體糞便菌群的老年小鼠顯示出衰老相關表型的減弱，意味著其對老年受體產(chǎn)生了有益影響。

　　進一步，作者發(fā)現(xiàn)：移植年輕供體的微生物群逆轉(zhuǎn)了與衰老相關的外周和大腦免疫差異，以及影響了老年受體小鼠的海馬體代謝組和轉(zhuǎn)錄組。此外，移植年輕供體糞便菌群后，老年小鼠的年齡相關認知障礙也得到了減輕。上述結果表明，微生物群移植可能是促進老年健康的潛在方案。

　　圖片來源：Nature Aging

　　2. 糞便移植后腸道菌群的變化趨勢

　　為了研究衰老對糞便微生物群的影響，作者使用 16S rRNA 擴增子測序分析了年輕和老年小鼠的基線糞便微生物群，同時在糞便移植 4 周后重新評估了組成和多樣性，以探究糞便移植對受體腸道微生物組的影響。

　　研究發(fā)現(xiàn)，各組之間增加或減少的腸道微生物分類群數(shù)量沒有差異。在糞便移植之前，作者發(fā)現(xiàn)年輕和老年小鼠在腸道微生物 β 多樣性方面存在明顯差異。然而，在糞便移植之后，β 多樣性的差異不再顯著。

　　進一步研究發(fā)現(xiàn)，糞便移植后受體小鼠腸道菌群中 20 個屬發(fā)生了顯著變化，包括腸球菌(Enterococcus)在內(nèi)的某些屬在老年小鼠中發(fā)生了改變，與年輕小鼠豐度變得相似。

　　圖片來源：Nature Aging

　　3. 糞便移植影響衰老過程中宿主外周及大腦海馬體免疫反應

　　腸道微生物群是宿主免疫的關鍵調(diào)節(jié)劑，尤其是在衰老過程中。此外，免疫系統(tǒng)影響海馬相關的認知行為。因此，免疫系統(tǒng)可能參與了腸道微生物群改變對衰老過程中大腦的潛在影響。

　　為了確定年輕供體的糞便移植是否可以改善衰老引起的免疫變化，研究人員對腸系膜淋巴結(MLN)和循環(huán)系統(tǒng)中的先天免疫和適應性免疫反應進行了表征。

　　研究發(fā)現(xiàn)：衰老過程伴隨著 MLN 中早期激活的 CD8+ T 細胞的大量增加，而這一現(xiàn)象會被年輕供體小鼠糞便移植所逆轉(zhuǎn)。相比之下，記憶 CD8+ T 細胞(CD44hi)不受影響。

　　此外，與移植老年供體糞便組相比，移植年輕小鼠糞便的受體老年小鼠體內(nèi)與 CD8+ T 細胞活化緊密相關，并對微生物組變化敏感的 CD103+ 樹突細胞有所減少;MLN 中 F4/80+ 巨噬細胞的比例下降，而 Ly6chi 單核細胞中 CD11b 的表達則得到了恢復。

　　盡管衰老過程對循環(huán)系統(tǒng)中先天免疫和適應性免疫有很強的影響，但糞便移植能夠有效緩解 Ly6G+ 中性粒細胞中 CD11b 表達的上升，并且能夠抑制衰老引發(fā)的外周白細胞介素 (IL)-10 的升高。

　　然而，糞便移植并沒有逆轉(zhuǎn)衰老引起的 IFN-γ 和 IL-5 的減少。這表明糞便移植能夠選擇性地調(diào)節(jié)老年小鼠的外周以及 MLN 免疫反應。

　　圖片來源：Nature Aging

　　鑒于腸道微生物群、神經(jīng)炎癥過程和大腦可塑性之間的關系，作者對海馬體中的小膠質(zhì)細胞進行了觀察。小膠質(zhì)細胞對于調(diào)節(jié)認知的細胞、支持神經(jīng)可塑性和響應各種信號(包括細胞因子在內(nèi))至關重要。在神經(jīng)退行性疾病中，活化小膠質(zhì)細胞數(shù)量較多，而上述表型能夠在移植年輕小鼠糞便之后得到明顯逆轉(zhuǎn)。

　　除了參與大腦免疫反應外，小膠質(zhì)細胞還調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生過程，這對于學習和記憶而言十分重要。雖然小膠質(zhì)細胞的調(diào)節(jié)功能在宿主衰老過程中受到阻礙，但腸道微生物移植能夠有效改變海馬神經(jīng)發(fā)生過程，從而挽救與年齡相關的神經(jīng)認知中斷現(xiàn)象。

　　4. 腸道微生物移植對老年小鼠海馬體代謝組學變化的影響

　　鑒于大腦中與衰老相關的變化以及腸道微生物群對海馬體功能的影響，作者進一步檢查了糞便菌群移植是否重新塑造了受體小鼠大腦海馬體代謝組譜系特征。

　　研究發(fā)現(xiàn)，衰老過程伴隨著大腦海馬體代謝組學的顯著變化。然而，糞便移植后，受體小鼠在衰老過程中已經(jīng)發(fā)生改變的 35 種代謝物均恢復到衰老前水平。

　　此外，研究發(fā)現(xiàn)許多在神經(jīng)傳遞和衰老中起關鍵作用的氨基酸，例如視黃醇(維生素 A)，在衰老過程中會發(fā)生變化，而這一變化也能夠通過糞便移植得到有效修復。

　　由于此前研究表明：單獨使用維生素 A 或與 omega-3 結合使用可以改變腸道微生物群的組成，并且可以恢復與年齡相關的維生素 A 信號減少，這有助于防止與年齡相關的記憶缺陷。因此，糞便移植導致的衰老過程中維生素 A 水平的改善可能是其潛在益處的關鍵。

　　除此之外，作者還發(fā)現(xiàn)糞便移植能夠修復 GABA 和 N-羥乙酰神經(jīng)氨酸(N-glycolylneuraminate)的代謝水平，而這兩種代謝物在大腦認知和可塑性中都發(fā)揮著關鍵作用，GABA 信號的改變還與衰老和認知能力下降密切相關。

　　圖片來源：Nature Aging

　　5. 腸道微生物移植能夠恢復衰老過程中海馬體介導的相關行為變化

　　腸道微生物組的變化與行為改變之間有廣泛的聯(lián)系，包括海馬介導的認知功能。而上述功能在衰老過程中會出現(xiàn)下降趨勢。對此，作者檢查了糞便移植能否挽救老年小鼠海馬體相關的行為異常。

　　研究發(fā)現(xiàn)，在 Morris 水迷宮探測試驗中，衰老過程伴隨著學習障礙以及行動遲緩，然而這一現(xiàn)象在移植來自年輕供體糞便的老年小鼠中明顯減弱，該結果表明腸道微生物移植可以改善長期空間記憶中與衰老相關的損傷。

　　除了長期記憶的改變之外，作者還發(fā)現(xiàn)糞便移植能夠恢復老年小鼠在學習過程中出現(xiàn)的遲緩特征。

　　圖片來源：Nature Aging

　　研究總結

　　綜上，本研究發(fā)現(xiàn)將健康年輕小鼠的微生物群移植到老年雄性小鼠中可以減輕與衰老相關的行為缺陷。進一步的研究應該著重于性別因素的影響，探究不同性別宿主對腸道微生物移植的響應差異。

　　在研究腸道微生物群如何改善老年小鼠神經(jīng)認知能力的潛在機制方面，作者發(fā)現(xiàn)糞便移植能夠有效改善老年小鼠腸道、循環(huán)系統(tǒng)和海馬體免疫反應，這表明腸道微生物移植能夠推動老年宿主免疫功能的恢復，這可能是改善與年齡相關的認知缺陷的關鍵。

　　總之，這項研究為治療衰老過程中海馬體相關功能下降提供了新的解決方案。未來的研究應該進一步闡明實現(xiàn)腸道-大腦之間交流的內(nèi)在機制。

　　參考資料：

　　[1]https://doi.org/10.1038/s43587-021-00093-9

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