最新研究確定了腸道髓樣細胞攝取視黃醇的機制，闡明該機制促進了維生素A依賴性腸道適應(yīng)性免疫。通過這一機制或可通過充足的膳食維生素A動員腸道免疫系統(tǒng)，提高黏膜疫苗的功效。
維生素A是一種脂溶性營養(yǎng)素，可被腸上皮細胞從飲食中吸收并轉(zhuǎn)化為視黃醇。視黃醇促進B細胞、T細胞的發(fā)育并促進它們向腸道募集，對于腸道適應(yīng)性免疫至關(guān)重要。因此，維生素A缺乏會導(dǎo)致腸道傳染病易感性增加。
先前的研究表明，腸道髓樣細胞在依賴維生素A的腸道免疫發(fā)展中具有重要作用。某些髓樣細胞將視黃醇轉(zhuǎn)化為視黃酸 (RA)，然后將 RA 傳遞給發(fā)育中的B細胞和T細胞，從而激活RA依賴性基因表達，引導(dǎo)B細胞和T細胞返回腸道并誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白A(IgA)。那么，腸髓樣細胞是如何獲得視黃醇并轉(zhuǎn)化為RA的呢?視黃醇是親脂性的，需要通過視黃醇結(jié)合蛋白進行轉(zhuǎn)運，這種蛋白尚未被鑒定出來。
血清淀粉樣蛋白A(SAA)是在腸上皮中表達的一種視黃醇結(jié)合蛋白，其上皮細胞表達需要腸道微生物群和膳食維生素A的介導(dǎo)。SAA 是肝臟產(chǎn)生的，在全身細菌感染后與視黃醇結(jié)合并隨血液循環(huán)。然而，SAA-視黃醇復(fù)合物的細胞靶點尚不清楚。
2021年9月17日，國際學(xué)術(shù)期刊《Science》在線發(fā)表了美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Lora V. Hooper團隊名為“Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity”的新成果。這項研究確定了SAA-視黃醇復(fù)合物的受體，它介導(dǎo)視黃醇攝取到腸髓樣細胞中，促進腸道的適應(yīng)性免疫。
研究人員通過化學(xué)交聯(lián)、質(zhì)譜等生化方法對體外培養(yǎng)的細胞系進行鑒定，發(fā)現(xiàn)在SAA的幾種亞型中，SAA1的表達最高。因此，研究人員對SAA1的結(jié)合蛋白進行了測定，發(fā)現(xiàn)其優(yōu)先與低密度脂蛋白 (LDL) 受體相關(guān)蛋白 1 (LRP1) 發(fā)生結(jié)合。而LRP1作為SAA蛋白的細胞表面受體促進 SAA1-視黃醇復(fù)合物的內(nèi)吞作用。
(鑒定SAA細胞表面受體示意圖)
那么，SAA-視黃醇復(fù)合物的靶細胞究竟是誰呢?研究人員檢測了腸道細胞中LRP1的表達，發(fā)現(xiàn)相對于B細胞、T細胞、CD11c-等免疫細胞，它在CD11c+MHCII+髓樣細胞中的表達是最高的。LRP1有效地結(jié)合SAA1-視黃醇復(fù)合物，促進髓樣細胞從 SAA1-視黃醇復(fù)合物中攝取視黃醇，并將視黃醇轉(zhuǎn)化為RA。
(LRP1在腸CD11c+髓樣細胞上表達)
隨后，研究人員在髓樣細胞特異性LRP1敲除小鼠中驗證了SAA和LRP1在小腸CD11c+髓樣細胞視黃醇獲取中的作用。同時發(fā)現(xiàn)，LRP1促進了腸道中維生素 A 依賴的適應(yīng)性免疫、調(diào)節(jié)腸道B細胞和CD4+T細胞的歸巢及IgA的產(chǎn)生。它們還通過刺激 IL-17A 產(chǎn)生來增強 TH17 細胞效應(yīng)器功能，但不是腸道Treg細胞生成所必需的。
因此，研究人員認為，SAA介導(dǎo)的視黃醇遞送與維生素A依賴性腸道免疫有關(guān)，可以促進經(jīng)口攝入病原體后的特異性免疫、增加腸道對病原體感染的抵抗力。
(LRP1促進腸道細菌感染后IgA的產(chǎn)生)
總而言之，此研究確定了腸道髓樣細胞攝取視黃醇的機制，闡明該機制促進了維生素A依賴性腸道適應(yīng)性免疫。通過這一機制，或許可以提供一種增強感染抵抗力的新思路：通過充足的膳食維生素A動員腸道免疫系統(tǒng)，提高黏膜疫苗的功效。
參考資料：
1.Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity
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