最新研究確定了腸道髓樣細(xì)胞攝取視黃醇的機(jī)制，闡明該機(jī)制促進(jìn)了維生素A依賴性腸道適應(yīng)性免疫。通過(guò)這一機(jī)制或可通過(guò)充足的膳食維生素A動(dòng)員腸道免疫系統(tǒng)，提高黏膜疫苗的功效。
維生素A是一種脂溶性營(yíng)養(yǎng)素，可被腸上皮細(xì)胞從飲食中吸收并轉(zhuǎn)化為視黃醇。視黃醇促進(jìn)B細(xì)胞、T細(xì)胞的發(fā)育并促進(jìn)它們向腸道募集，對(duì)于腸道適應(yīng)性免疫至關(guān)重要。因此，維生素A缺乏會(huì)導(dǎo)致腸道傳染病易感性增加。
先前的研究表明，腸道髓樣細(xì)胞在依賴維生素A的腸道免疫發(fā)展中具有重要作用。某些髓樣細(xì)胞將視黃醇轉(zhuǎn)化為視黃酸 (RA)，然后將 RA 傳遞給發(fā)育中的B細(xì)胞和T細(xì)胞，從而激活RA依賴性基因表達(dá)，引導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞返回腸道并誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白A(IgA)。那么，腸髓樣細(xì)胞是如何獲得視黃醇并轉(zhuǎn)化為RA的呢?視黃醇是親脂性的，需要通過(guò)視黃醇結(jié)合蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，這種蛋白尚未被鑒定出來(lái)。
血清淀粉樣蛋白A(SAA)是在腸上皮中表達(dá)的一種視黃醇結(jié)合蛋白，其上皮細(xì)胞表達(dá)需要腸道微生物群和膳食維生素A的介導(dǎo)。SAA 是肝臟產(chǎn)生的，在全身細(xì)菌感染后與視黃醇結(jié)合并隨血液循環(huán)。然而，SAA-視黃醇復(fù)合物的細(xì)胞靶點(diǎn)尚不清楚。
2021年9月17日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Science》在線發(fā)表了美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Lora V. Hooper團(tuán)隊(duì)名為“Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity”的新成果。這項(xiàng)研究確定了SAA-視黃醇復(fù)合物的受體，它介導(dǎo)視黃醇攝取到腸髓樣細(xì)胞中，促進(jìn)腸道的適應(yīng)性免疫。
研究人員通過(guò)化學(xué)交聯(lián)、質(zhì)譜等生化方法對(duì)體外培養(yǎng)的細(xì)胞系進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)在SAA的幾種亞型中，SAA1的表達(dá)最高。因此，研究人員對(duì)SAA1的結(jié)合蛋白進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)其優(yōu)先與低密度脂蛋白 (LDL) 受體相關(guān)蛋白 1 (LRP1) 發(fā)生結(jié)合。而LRP1作為SAA蛋白的細(xì)胞表面受體促進(jìn) SAA1-視黃醇復(fù)合物的內(nèi)吞作用。
(鑒定SAA細(xì)胞表面受體示意圖)
那么，SAA-視黃醇復(fù)合物的靶細(xì)胞究竟是誰(shuí)呢?研究人員檢測(cè)了腸道細(xì)胞中LRP1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于B細(xì)胞、T細(xì)胞、CD11c-等免疫細(xì)胞，它在CD11c+MHCII+髓樣細(xì)胞中的表達(dá)是最高的。LRP1有效地結(jié)合SAA1-視黃醇復(fù)合物，促進(jìn)髓樣細(xì)胞從 SAA1-視黃醇復(fù)合物中攝取視黃醇，并將視黃醇轉(zhuǎn)化為RA。
(LRP1在腸CD11c+髓樣細(xì)胞上表達(dá))
隨后，研究人員在髓樣細(xì)胞特異性LRP1敲除小鼠中驗(yàn)證了SAA和LRP1在小腸CD11c+髓樣細(xì)胞視黃醇獲取中的作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，LRP1促進(jìn)了腸道中維生素 A 依賴的適應(yīng)性免疫、調(diào)節(jié)腸道B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的歸巢及IgA的產(chǎn)生。它們還通過(guò)刺激 IL-17A 產(chǎn)生來(lái)增強(qiáng) TH17 細(xì)胞效應(yīng)器功能，但不是腸道Treg細(xì)胞生成所必需的。
因此，研究人員認(rèn)為，SAA介導(dǎo)的視黃醇遞送與維生素A依賴性腸道免疫有關(guān)，可以促進(jìn)經(jīng)口攝入病原體后的特異性免疫、增加腸道對(duì)病原體感染的抵抗力。
(LRP1促進(jìn)腸道細(xì)菌感染后IgA的產(chǎn)生)
總而言之，此研究確定了腸道髓樣細(xì)胞攝取視黃醇的機(jī)制，闡明該機(jī)制促進(jìn)了維生素A依賴性腸道適應(yīng)性免疫。通過(guò)這一機(jī)制，或許可以提供一種增強(qiáng)感染抵抗力的新思路：通過(guò)充足的膳食維生素A動(dòng)員腸道免疫系統(tǒng)，提高黏膜疫苗的功效。
參考資料：
1.Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity
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