你“偷”過(guò)菜嗎?筆者說(shuō)的是十幾年前流行的那個(gè)“開(kāi)心農(nóng)場(chǎng)”。當(dāng)時(shí)“偷菜”的風(fēng)靡程度與現(xiàn)在你每天一大早睡醒偷朋友螞蟻森林能量的瘋狂不分上下。疫情當(dāng)前，如果種種菜就能開(kāi)發(fā)出疫苗或者新的療法，豈不快哉?殊不知，這一想法早在1986年就已經(jīng)有科學(xué)家提了出來(lái)，該方法稱(chēng)為分子農(nóng)場(chǎng)(Molecular farming)。用于治療的蛋白質(zhì)比如疫苗、抗體、激素或者是細(xì)胞因子，通常都是在細(xì)菌或則是真核生物的系統(tǒng)中產(chǎn)生，比如哺乳動(dòng)物或者昆蟲(chóng)細(xì)胞的培養(yǎng)物，根據(jù)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)方案能夠在短時(shí)間內(nèi)獲得較高的產(chǎn)量。
2012年，首個(gè)也是唯一一個(gè)用于人類(lèi)疾病治療的植物來(lái)源的蛋白被用于戈謝病(Gaucher disease)的治療，戈謝病是葡糖腦苷脂病，一種家族性糖脂代謝疾病。2019年，由植物中生產(chǎn)的流產(chǎn)病毒疫苗完成了三期臨床實(shí)驗(yàn)，取得了令人歡欣鼓舞的結(jié)果。最近，關(guān)于新型冠狀病毒SARS-CoV-2的植物生產(chǎn)佐劑疫苗的三期實(shí)驗(yàn)也于2021年的三月開(kāi)始。這些成功重新激起了人們對(duì)于植物生產(chǎn)的藥物的興趣。如果種種菜就能得到藥，種出來(lái)的藥還能直接吃，將為整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的快速推進(jìn)提供一個(gè)新門(mén)路。
最初提出分子農(nóng)場(chǎng)的想法是因?yàn)橹参锷L(zhǎng)只需要光、水和土壤或一定的人工支持。溫室的采購(gòu)比細(xì)菌、哺乳動(dòng)物和昆蟲(chóng)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)所需的生物反應(yīng)器組件更加便宜，這使得分子農(nóng)場(chǎng)對(duì)發(fā)展中國(guó)家特別有吸引力。此外，產(chǎn)量可以根據(jù)種植的植物數(shù)量來(lái)擴(kuò)大或減少。與傳統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)不同的是，人畜共患病原體不能感染植物，因此也就不會(huì)成為分子農(nóng)場(chǎng)衍生產(chǎn)品的污染源。
密碼子優(yōu)化、細(xì)胞器特異性啟動(dòng)子的加入、聚糖的人源化、瞬時(shí)轉(zhuǎn)染系統(tǒng)等技術(shù)進(jìn)步提高了分子農(nóng)場(chǎng)的性能，產(chǎn)量超過(guò)了1 mg/g的新鮮植株重量。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染系統(tǒng)也提高了生產(chǎn)速度，可能在轉(zhuǎn)染成體植株后幾天內(nèi)收獲，而不是尋求穩(wěn)定表達(dá)的幾個(gè)月。分子農(nóng)場(chǎng)的生產(chǎn)速度對(duì)于該方向的發(fā)展非常關(guān)鍵。事實(shí)上，植物生產(chǎn)的疫苗可以很容易地針對(duì)新的病原體或新出現(xiàn)的菌株生產(chǎn)，第一批候選疫苗通常可以在3周內(nèi)生產(chǎn)出來(lái)。分子農(nóng)場(chǎng)的這種開(kāi)發(fā)速度特別適合個(gè)性化藥物，在這種情況下，藥物可以達(dá)到為個(gè)別患者比如罕見(jiàn)病患者達(dá)到量身定制的效果。植物的生長(zhǎng)相對(duì)比較簡(jiǎn)單，因此成為成本很低。但是后續(xù)對(duì)于分子農(nóng)場(chǎng)植物的提取純化過(guò)程則相對(duì)昂貴，另外對(duì)于實(shí)驗(yàn)方法的研究的缺乏以及全球產(chǎn)能有限都抑制了人們對(duì)于開(kāi)發(fā)分子農(nóng)場(chǎng)的熱情。
就疫苗而言，植物產(chǎn)生的蛋白質(zhì)與細(xì)菌、哺乳動(dòng)物或昆蟲(chóng)系統(tǒng)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)相比有幾大優(yōu)勢(shì)。與細(xì)菌不同，植物能夠進(jìn)行翻譯后修飾。植物表達(dá)不同的聚糖，這使得植物源蛋白比哺乳動(dòng)物源蛋白更具有免疫原性。在植物制造的疫苗中，產(chǎn)生的病毒樣顆粒由目標(biāo)病原體的蛋白質(zhì)和顆粒中的植物成分組成。病毒樣顆粒的這些植物成分，如凝集素、聚糖、皂苷和熱休克蛋白，具有佐劑特性，可進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)植物疫苗的免疫應(yīng)答，并可能減少疫苗配方中佐劑的需要。
圖1 分子農(nóng)場(chǎng)藥物生產(chǎn)的要求
利用轉(zhuǎn)基因植物表達(dá)人類(lèi)聚糖也減少了免疫原性藥物，但植物單克隆抗體的另一個(gè)障礙是有限的生產(chǎn)能力。與疫苗不同，單克隆抗體方案通常需要較大的劑量，有時(shí)需要重復(fù)給藥。為了實(shí)現(xiàn)所需的植物制造抗體的規(guī)模，需要大幅擴(kuò)大目前的生產(chǎn)能力。在給藥方式方面，口服給藥是比靜脈給藥更方便使用的方法。此外，口服可減輕靜脈給藥相關(guān)的不良副作用。腸道免疫反應(yīng)對(duì)于食物和自身抗原的耐受性至關(guān)重要，在確保免疫系統(tǒng)平衡方面發(fā)揮著重要作用。口服植物療法所需要的加工更少，因此可能跳過(guò)生產(chǎn)過(guò)程中昂貴和耗時(shí)的步驟。口服輸送的產(chǎn)品也可以在室溫下以凍干脫水的形式保存很長(zhǎng)一段時(shí)間，因此大大降低了它們的生產(chǎn)和儲(chǔ)存成本，同時(shí)方便給藥。因此可以使用可食用植物，如谷類(lèi)作物、西紅柿、玉米和水稻，用于口服植物制造的治療蛋白。非腸道給藥腫瘤壞死因子TNF拮抗劑用于治療自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。在一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)中，口服表達(dá)TNF拮抗劑的凍干煙草植物來(lái)源細(xì)胞是安全的，并增加了志愿者免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，證明了這種方法的可行性。
可食用疫苗也在在科學(xué)家和醫(yī)生們的計(jì)劃之中，該方法的安全性和可行性在概念驗(yàn)證第一階段臨床試驗(yàn)中已經(jīng)初步得到了證實(shí)。植物中產(chǎn)生的重組蛋白的產(chǎn)量大幅增加，這表明新的可食用植物制造的疫苗現(xiàn)在可以產(chǎn)生有意義的免疫反應(yīng)。然而，在臨床接受這些候選疫苗之前還需要進(jìn)一步的優(yōu)化。比如首先要確保可食用植物制造的疫苗不會(huì)導(dǎo)致對(duì)用于生產(chǎn)的植物的過(guò)敏是至關(guān)重要的，特別是大米、谷物和玉米等廣泛食用的植物(圖1)。然而，由于治療藥物的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于疫苗，必須增加對(duì)生產(chǎn)基礎(chǔ)設(shè)施的投資，并進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本，以實(shí)現(xiàn)植物治療產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)。
因此，如何確保分子農(nóng)場(chǎng)產(chǎn)生的藥物的有效性、如何確保擴(kuò)大生產(chǎn)之后的進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本、如何確保的可食用的藥物和疫苗不會(huì)造成新的過(guò)敏原等問(wèn)題的解決成為推廣分子農(nóng)場(chǎng)需要解決的重要問(wèn)題。如果能夠解決這些問(wèn)題，藥物的開(kāi)發(fā)和制造領(lǐng)域?qū)?huì)迎來(lái)一次新的革命，就像袁隆平爺爺在夢(mèng)到種的超級(jí)水稻能夠讓更多的人吃飽飯的一樣，我們也夢(mèng)想種菜種出多種多樣的藥物能讓更多的疾病被治愈，像是擁有一個(gè)真正的“開(kāi)心農(nóng)場(chǎng)”，讓疫情的滾滾車(chē)輪被停住，讓這個(gè)世界重新好起來(lái)。
原文鏈接：
http://doi.org/10.1126/science.abf5375
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