你“偷”過菜嗎?筆者說的是十幾年前流行的那個“開心農(nóng)場”。當時“偷菜”的風靡程度與現(xiàn)在你每天一大早睡醒偷朋友螞蟻森林能量的瘋狂不分上下。疫情當前，如果種種菜就能開發(fā)出疫苗或者新的療法，豈不快哉?殊不知，這一想法早在1986年就已經(jīng)有科學(xué)家提了出來，該方法稱為分子農(nóng)場(Molecular farming)。用于治療的蛋白質(zhì)比如疫苗、抗體、激素或者是細胞因子，通常都是在細菌或則是真核生物的系統(tǒng)中產(chǎn)生，比如哺乳動物或者昆蟲細胞的培養(yǎng)物，根據(jù)優(yōu)化的實驗方案能夠在短時間內(nèi)獲得較高的產(chǎn)量。

　　2012年，首個也是唯一一個用于人類疾病治療的植物來源的蛋白被用于戈謝病(Gaucher disease)的治療，戈謝病是葡糖腦苷脂病，一種家族性糖脂代謝疾病。2019年，由植物中生產(chǎn)的流產(chǎn)病毒疫苗完成了三期臨床實驗，取得了令人歡欣鼓舞的結(jié)果。最近，關(guān)于新型冠狀病毒SARS-CoV-2的植物生產(chǎn)佐劑疫苗的三期實驗也于2021年的三月開始。這些成功重新激起了人們對于植物生產(chǎn)的藥物的興趣。如果種種菜就能得到藥，種出來的藥還能直接吃，將為整個藥物開發(fā)領(lǐng)域的快速推進提供一個新門路。

　　最初提出分子農(nóng)場的想法是因為植物生長只需要光、水和土壤或一定的人工支持。溫室的采購比細菌、哺乳動物和昆蟲細胞培養(yǎng)系統(tǒng)所需的生物反應(yīng)器組件更加便宜，這使得分子農(nóng)場對發(fā)展中國家特別有吸引力。此外，產(chǎn)量可以根據(jù)種植的植物數(shù)量來擴大或減少。與傳統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)不同的是，人畜共患病原體不能感染植物，因此也就不會成為分子農(nóng)場衍生產(chǎn)品的污染源。

　　密碼子優(yōu)化、細胞器特異性啟動子的加入、聚糖的人源化、瞬時轉(zhuǎn)染系統(tǒng)等技術(shù)進步提高了分子農(nóng)場的性能，產(chǎn)量超過了1 mg/g的新鮮植株重量。瞬時轉(zhuǎn)染系統(tǒng)也提高了生產(chǎn)速度，可能在轉(zhuǎn)染成體植株后幾天內(nèi)收獲，而不是尋求穩(wěn)定表達的幾個月。分子農(nóng)場的生產(chǎn)速度對于該方向的發(fā)展非常關(guān)鍵。事實上，植物生產(chǎn)的疫苗可以很容易地針對新的病原體或新出現(xiàn)的菌株生產(chǎn)，第一批候選疫苗通常可以在3周內(nèi)生產(chǎn)出來。分子農(nóng)場的這種開發(fā)速度特別適合個性化藥物，在這種情況下，藥物可以達到為個別患者比如罕見病患者達到量身定制的效果。植物的生長相對比較簡單，因此成為成本很低。但是后續(xù)對于分子農(nóng)場植物的提取純化過程則相對昂貴，另外對于實驗方法的研究的缺乏以及全球產(chǎn)能有限都抑制了人們對于開發(fā)分子農(nóng)場的熱情。

　　就疫苗而言，植物產(chǎn)生的蛋白質(zhì)與細菌、哺乳動物或昆蟲系統(tǒng)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)相比有幾大優(yōu)勢。與細菌不同，植物能夠進行翻譯后修飾。植物表達不同的聚糖，這使得植物源蛋白比哺乳動物源蛋白更具有免疫原性。在植物制造的疫苗中，產(chǎn)生的病毒樣顆粒由目標病原體的蛋白質(zhì)和顆粒中的植物成分組成。病毒樣顆粒的這些植物成分，如凝集素、聚糖、皂苷和熱休克蛋白，具有佐劑特性，可進一步增強對植物疫苗的免疫應(yīng)答，并可能減少疫苗配方中佐劑的需要。

　　圖1 分子農(nóng)場藥物生產(chǎn)的要求

　　利用轉(zhuǎn)基因植物表達人類聚糖也減少了免疫原性藥物，但植物單克隆抗體的另一個障礙是有限的生產(chǎn)能力。與疫苗不同，單克隆抗體方案通常需要較大的劑量，有時需要重復(fù)給藥。為了實現(xiàn)所需的植物制造抗體的規(guī)模，需要大幅擴大目前的生產(chǎn)能力。在給藥方式方面，口服給藥是比靜脈給藥更方便使用的方法。此外，口服可減輕靜脈給藥相關(guān)的不良副作用。腸道免疫反應(yīng)對于食物和自身抗原的耐受性至關(guān)重要，在確保免疫系統(tǒng)平衡方面發(fā)揮著重要作用。口服植物療法所需要的加工更少，因此可能跳過生產(chǎn)過程中昂貴和耗時的步驟。口服輸送的產(chǎn)品也可以在室溫下以凍干脫水的形式保存很長一段時間，因此大大降低了它們的生產(chǎn)和儲存成本，同時方便給藥。因此可以使用可食用植物，如谷類作物、西紅柿、玉米和水稻，用于口服植物制造的治療蛋白。非腸道給藥腫瘤壞死因子TNF拮抗劑用于治療自身免疫性疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎。在一項一期臨床試驗中，口服表達TNF拮抗劑的凍干煙草植物來源細胞是安全的，并增加了志愿者免疫抑制調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，證明了這種方法的可行性。

　　可食用疫苗也在在科學(xué)家和醫(yī)生們的計劃之中，該方法的安全性和可行性在概念驗證第一階段臨床試驗中已經(jīng)初步得到了證實。植物中產(chǎn)生的重組蛋白的產(chǎn)量大幅增加，這表明新的可食用植物制造的疫苗現(xiàn)在可以產(chǎn)生有意義的免疫反應(yīng)。然而，在臨床接受這些候選疫苗之前還需要進一步的優(yōu)化。比如首先要確保可食用植物制造的疫苗不會導(dǎo)致對用于生產(chǎn)的植物的過敏是至關(guān)重要的，特別是大米、谷物和玉米等廣泛食用的植物(圖1)。然而，由于治療藥物的劑量遠遠高于疫苗，必須增加對生產(chǎn)基礎(chǔ)設(shè)施的投資，并進一步降低生產(chǎn)成本，以實現(xiàn)植物治療產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)。

　　因此，如何確保分子農(nóng)場產(chǎn)生的藥物的有效性、如何確保擴大生產(chǎn)之后的進一步降低生產(chǎn)成本、如何確保的可食用的藥物和疫苗不會造成新的過敏原等問題的解決成為推廣分子農(nóng)場需要解決的重要問題。如果能夠解決這些問題，藥物的開發(fā)和制造領(lǐng)域?qū)瓉硪淮涡碌母锩拖裨∑綘敔斣趬舻椒N的超級水稻能夠讓更多的人吃飽飯的一樣，我們也夢想種菜種出多種多樣的藥物能讓更多的疾病被治愈，像是擁有一個真正的“開心農(nóng)場”，讓疫情的滾滾車輪被停住，讓這個世界重新好起來。

　　原文鏈接：

　　http://doi.org/10.1126/science.abf5375

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