甜甜圈，珍珠奶茶，可樂……這些都是頗受青少年青睞的食品。隨著這些加工食品不斷涌入我們的生活，全球單糖消費量急劇增加。研究已經表明高糖攝入的危害不容小覷，與肥胖，齲齒，多種慢性疾病如糖尿病、高血壓和腎病，或者精神障礙等息息相關。然而，關于青春期高糖攝入是否對其未來心理健康造成影響，仍然鮮有報道。
2021 年 11 月 10 日，來自日本東京都醫學科學研究所精神病學和行為科學系的 Haruo Okado 團隊在 Science Advances 雜志上發表了題為 High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice 的研究性論文，揭示高蔗糖飲食導致小鼠腦血管病、葡萄糖攝取受損和精神病相關的腦功能障礙，證明青春期攝入大量蔗糖是與精神疾病(如精神分裂和雙相情感障礙)相關的行為表型發展的潛在風險因素。
(圖片來源：Science Advances)
研究背景
大多數慢性精神疾病，包括精神分裂癥和雙相情感障礙，是多種遺傳和環境風險因素復雜相互作用的結果，通常發生在 30 歲之前。
有研究發現精神分裂癥和雙相情感障礙患者攝入的糖分比同齡健康人多約兩倍，而攝入更多蔗糖的精神分裂癥患者表現出更嚴重的癥狀。此外，在軟飲料消費量最高的青少年中，患有精神困擾、多動癥和行為障礙的比率最高。盡管有越來越多的證據表明代謝功能障礙是導致精神疾病嚴重程度的原因，但仍無法證明過量攝入糖是精神疾病易感人群的發病機制。
乙二醛酶 I(GLO1)是一種鋅金屬酶，它通過催化反應性羰基化合物甲基乙二醛與谷胱甘肽之間的反應形成 S-乳酰-谷胱甘肽，從而保護細胞免受高級糖基化終產物毒性。有研究報道雙相情感障礙和重度抑郁癥的患者的 GLO1 mRNA 水平減少，且發現一名恢復期較差的精神分裂癥患者的 GLO1 中存在移碼突變，導致酶活性降低。
研究內容
高蔗糖飲食小鼠的精神病相關行為表型
研究者給小鼠喂食兩種飲食之一，它們含有相同的總熱量和碳水化合物、脂肪和蛋白質的熱量比例，但以淀粉或蔗糖作為主要碳水化合物。在斷奶后立即喂食這些飲食 50 天，分為四組小鼠：淀粉喂養的野生型小鼠(CTL)，蔗糖喂養的野生型小鼠 [環境壓力源(Env)]、淀粉喂養的 Glo1 雜合敲除小鼠 [遺傳因子(Gen)] 和蔗糖喂養的 Glo1 雜合敲除小鼠(G × E)。
研究者在小鼠上檢測了八種不同的行為，包括開放場運動活動、聲學驚嚇反應、前脈沖抑制、物體定位性能、自我梳理、筑巢、高架十字迷宮。這些行為可以分為不受飲食或基因型影響的行為，受基因型但不受飲食影響的行為，受飲食但不受基因型影響的行為，以及受飲食和基因型影響的行為。結果表明蔗糖喂養和 Glo1/+突變的組合可以產生新的表型，而這是單獨改變飲食或基因型無法發現的。
(圖片來源：Science Advances)
G × E 小鼠中小清蛋白陽性抑制性中間神經元功能障礙
據報道，精神分裂癥患者的小清蛋白(PV)陽性的 GABA 能中間神經元密度降低，這些神經元的精確協調活動對于前脈沖抑制(Prepulse inhibition, PPI)和工作記憶的調節至關重要。因此，研究者接下來使用免疫組化和蛋白質印跡研究 PV 表達，以確定 PV 信號傳導的改變是否可能導致精神疾病相關表型。
結果表明，高蔗糖飲食導致 Glo1/+和 WT 小鼠的 PV 陽性細胞減少，并顯著降低了喂食蔗糖的 Glo1/+小鼠的 PV 表達，表明蔗糖飲食和 Glo1/+突變對 PV 信號具有累加或協同作用。
與對照小鼠(淀粉喂養的野生型小鼠)相比，蔗糖喂養的小鼠(WT 小鼠和 Glo1/+小鼠)表現出升高的基線伽馬振蕩功率。而且，僅蔗糖喂養的 Glo1/+小鼠在接近新物體時未能表現出伽馬振蕩功率的增加。結果表明 G × E 小鼠模擬了在精神疾病中觀察到的 PV 神經元的病理生理變化。
總而言之，對 Glo1/+小鼠給予高糖飲食會誘導行為、組織學和病理生理學的表型，讓人聯想到在精神疾病中所觀察到的表型，表明青春期過量攝入蔗糖是這些疾病的潛在環境危險因素。
(圖片來源：Science Advances)
G×E 小鼠中高級糖基化終產物積累和星形膠質細胞功能受損
那么，GLO1 表達的降低和蔗糖消耗的增加如何導致 PV 和多巴胺能神經元的活性缺陷?由于 GLO1 和高蔗糖飲食都與糖基化毒性有關，研究者接下來檢測了高級糖基化終產物免疫反應性，以檢測葡萄糖代謝和/或葡萄糖化學反應的高級糖基化終產物水平。與對照小鼠相比，G × E 小鼠血管內皮細胞中的高級糖基化終產物免疫反應信號更強。
由于星形膠質細胞表達 GLO1 最強，研究者接下來使用在神經膠質原纖維酸蛋白(GFAP)啟動子控制下表達綠色熒光蛋白(GFP)的小鼠來評估星形膠質細胞在 G × E 條件下如何受到影響。在 G × E 小鼠中觀察到顯著增強的 GFAP 啟動子功能，而 GFAP 陽性星形膠質細胞的數量沒有變化，表明 G × E 小鼠的星形膠質細胞在高蔗糖喂養期間提前具備活性狀態。
(圖片來源：Science Advances)
G × E 小鼠的血腦屏障葡萄糖攝入受損
內皮細胞和星形膠質細胞是血腦屏障功能的主要物理成分，它通過調節營養物質和各種因子的選擇性通道來嚴格控制實質環境。因此，內皮高級糖基化終產物積累和反應性星形膠質細胞可能會損害血腦屏障功能。
為了檢測內皮功能的變化，研究者首先使用微陣列對 PFC(一個與精神障礙密切相關的區域)進行了轉錄組分析。與其他三組相比，對從纖維蛋白原產生纖維蛋白至關重要的凝血因子 V，在 G × E 小鼠中表現顯著增加。研究者使用免疫組織化學研究了血管纖維蛋白的積累，并證實了 G × E 小鼠腦毛細血管內皮細胞的血管腔側存在顯著的纖維蛋白積累。
接下來，研究者推測在 G × E 小鼠中觀察到的異常血管內皮細胞和星形膠質細胞可以改變從血漿到腦實質的葡萄糖攝取。在喂食淀粉的野生型小鼠、喂食淀粉的 Glo1/+小鼠、喂食蔗糖的野生型小鼠、喂食蔗糖的 Glo1/+小鼠四組中，饑餓和進食后的血漿葡萄糖或空腹血漿胰島素水平均未檢測到差異，表明 G × E 小鼠的實質葡萄糖濃度較低是由于跨越血腦屏障攝取減少，而不是血漿葡萄糖或胰島素信號的失調。
(圖片來源：Science Advances)
慢性低劑量阿司匹林對行為異常和血管病的保護作用
阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，常用于預防和緩解與高血壓、缺血和心血管疾病相關的血管相關不良事件。 本研究檢測了阿司匹林治療是否可以防止 G × E 小鼠精神病表型的發展。結果表明低劑量阿司匹林(每天 1 mg/kg)完全阻止了運動過度、PPI 缺陷，減少了工作記憶和梳理持續時間。這些改善伴隨著內皮纖維蛋白積累的減少和腦實質的葡萄糖攝入的部分恢復。
總之，這些結果表明阿司匹林治療 G × E 小鼠顯著改善血管病變和腦葡萄糖供應，有助于預防幾種行為異常。
最后，研究者比較了健康對照和精神分裂或雙相情感障礙患者腦切片的免疫染色，以檢測這些患者是否在血管內皮細胞中表現出血管病性纖維蛋白積聚。與在 G × E 小鼠中的發現類似，從精神分裂或雙相情感障礙患者隨機收集的腦切片的血管內皮中的纖維蛋白積累顯著增加。因此，纖維蛋白相關的血管病和血管損傷可能是精神疾病的一種新的常見的表型。
結論
本研究使用缺乏乙二醛酶-1(GLO1)(一種參與解毒的酶)的小鼠模型，發現青春期的高蔗糖飲食會誘導與精神病相關的行為表型，包括多動癥、工作記憶力差、感覺門控受損和中間神經元功能受損。
此外，高蔗糖飲食會導致 Glo1 缺陷型小鼠的大腦微毛細血管損傷和腦葡萄糖攝取減少。阿司匹林可以預防這種血管病，增強腦葡萄糖攝取并防止異常行為表型。更重要的是，在隨機收集的精神分裂癥和雙相情感障礙患者的大腦中，發現了與小鼠模型類似的血管損傷，這表明精神疾病與各種環境壓力(包括代謝壓力)引起的大腦血管病變有關。
參考資料：
DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
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