腸道菌群失調可導致許多人類疾病發生,包括1型糖尿病和2型糖尿病。腸道菌群與腸促胰素間關系密切,兩者相互影響。腸促胰素效應減弱與 糖尿病的發生、發展密切相關。目前,基于腸促胰素效應研發的腸促胰素類降糖藥物在2型糖尿病 的臨床治療中占重要地位。
腸道菌群受飲食、藥物、年齡、性別等多種因素影響。腸道微生物群組成的變化則影響宿主的健康及其所患疾病的狀態。很多與腸道菌群相關的主要代謝產物及其潛在生物學功能已被發現。腸道微生物失調可導致許多人類疾病發生,包括肥胖癥和糖尿病。以腸道菌群為切入點來探索糖尿病發病的分子機制已成為研究新熱點。動物和人體研究已發現,1型糖尿病宿主與非糖尿病宿主的腸道菌群結構顯著不同。與對照組相比,1型糖尿病易感大鼠腸道內乳酸菌、布氏桿菌、雙歧桿菌等數量顯著減少,而類桿菌、真桿菌和瘤胃 球菌等 數量顯著增多。人體研究也得到了類似的結果,在門水平,1型糖尿病患兒較健康兒童腸道內放線菌、厚壁菌的豐度顯著減少,厚壁菌、擬桿菌的比例均顯著降低;在屬水平,1型糖尿病患兒腸道內以梭狀芽孢桿菌、類桿菌和韋榮球菌為主,而健康兒童腸道內乳酸菌、雙歧桿菌、球狀布氏桿菌/直腸真桿菌和普氏桿菌的數量。1型糖尿病被認為是由先天性和適應性免疫誘導的β細胞介導的自身免疫性疾病。關于腸道菌群如何引發1型糖尿病的機制目前尚不完全明了。有研究結果提示,腸道菌群可能通過Toll樣受體4(Toll-likereceptor4,TLR4)和髓樣分化因子 (myeloid differentiation factor88,MyD88)途徑 影響1型糖尿病的發生和發展。有研究結果也提示,腸道菌群可能通過改變腸道黏膜完整性導致1型糖尿病的發生。在糖尿病預防和預測(DIPP)研究中,新發1型糖尿病患者的腸道菌群組成與健康對照組顯著不同。健康對照組有更多產生乳酸和丁酸的細菌可誘導黏蛋白合成,以維持腸道黏膜完整性; 而1型糖尿病組有更多利用乳酸產生非丁酸的細菌阻止黏蛋白合成,從而導致β細胞自身免疫損傷和1型糖尿病發生。但目前關于腸道菌群失調引發1型糖尿病的機制仍需要進行更多的研究來探討。
腸道菌群失調與肥胖、2型糖尿病的發生 、發展密切相關,其表現為腸道菌群豐度減少,擬桿菌門增多,厚壁菌門和細菌代謝產物丁酸鹽減少等。來自人類和動物研究的證據表明,腸道菌群是介導減肥手術、飲食控制和降糖藥物治療效果的共同途徑。腸道菌群參與2型糖尿病發生、發展的可能機制如下。① 產生短鏈脂肪酸( short -chainfattyacid, SCFA ) 和介導釋放腸道激素。細菌發酵的主要產物是SCFA,除了作為能源物質或信號分子,通過與游離脂肪酸受體( free fatty acidreceptor ,FFAR)2和FFAR3結合,介導腸促胰素———胰高血糖素樣肽1 ( glucagon - like peptide1,GLP- 1 ) 和 肽YY( peptideYY,PYY) 的釋放。②調節膽汁酸代謝和影響腸道屏障功能。初級膽汁酸在回腸和結腸上段細菌的作用下形成次級膽汁酸。膽汁酸作為信號分子, 通過激活法尼醇X受體(farnesoid Xreceptor,FXR ) 等一系列調節,參與脂質和血糖代謝。此外,次級膽汁酸還可通過激活G蛋白偶聯膽汁酸受體5(G protein -coupledreceptorforbileacids,TGR5),誘導腸道L細胞分泌GLP- 1, 促進棕色脂肪組織產熱來增加能量消耗,可改善飲食誘導性肥胖。③破壞腸道免疫系統和引發組織慢性低度炎癥,引起胰島素抵抗。其中,腸道菌群通過介導腸促胰素參與能量平衡和葡萄糖穩態是重點內容。
腸促胰素是一 類腸源性激素,因其具有葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用而得名。目前已發現的腸促胰素主要包括2種,即葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (glucose - dependentinsulinotropicpeptide,GIP)和GLP- 1。由胃腸道K細胞分泌的GIP和L細胞分泌的GLP-1均具有葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用。腸促胰素效應減弱被發現與糖尿病的發生密切相關。目前,GLP-1受體激動劑作為腸促胰素類降糖藥物在2型糖尿病的臨床治療中占重要地位。GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官或組織,包括胰腺、腎臟、心臟、血管內皮、胃腸道、肺、垂體、中樞神經系統等,故GLP-1具有多重生物學效應,其主要作用如下。①調節血糖穩態:GLP-1在胰島可促進胰島素合成和葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌。在高血糖狀態下能抑制α細胞分泌胰升糖素,抑制肝糖輸出,從而降低血糖水平。GLP- 1在胰腺外組織中可通過延緩胃排空、增加飽 腹感和降低食欲,來減輕體重,改善胰島素抵抗,促進外周組織葡萄糖攝取。因此,GLP-1可通過胰內和胰外多種途徑維持機體血糖穩態,來控制血糖水平。② 改善胰島β細胞功能:GLP-1不僅可直接升高葡萄糖轉運蛋白2和葡萄糖激酶水平,增強β細胞胰島素分泌功能,還可促進β細胞增殖、新生,抑制β細胞凋亡,增加β細胞數量。此外,GLP-1還可通過降低血糖、游離脂肪酸水平,來減輕糖脂毒性,間接發揮對β細胞的保護作用。
腸道菌群失衡與糖代謝異常間的關系已被證實,但目前已發表的臨床研究中,關于通過補充益生菌調節腸道菌群來預防和治療糖尿病的研究結果卻不盡理想。絕大部分研究結果提示,單純補充益生菌并不能改善糖尿病或糖尿病前期患者的血糖水平,也不能降低糖尿病的發生風險。究其原因可能與研究設計有關,如選取的益生菌菌株、樣本量較小、益生菌預的時間較短等;但益生元的使用仍有改善糖代謝異常的作用。因此,期待更大樣本量、更長研究時間,以及嚴格設計的隨機、安慰劑對照研究來進一步探討益生菌對糖代謝的影響,評估益生菌與益生元對糖代謝影響的差異。此外,基于SCFA和腸促胰素是聯結腸道菌群和能量代謝的關鍵物質,在益生菌菌株選擇方面,應以此為機制選擇能產生特定SCFA,以 及能以促進腸促胰素分泌為靶向的菌株。腸道菌群受飲食、藥物、年齡、性別、遺傳等多種因素影響,故益生菌治療應綜合考慮個體和菌群的特點,進行個性化的治療。