胰腺癌(PC)是最具侵略性和致命性的癌癥之一。首選治療方案是根治性手術(shù)，但術(shù)后預(yù)后極差,總體5年生存率不足10%，約80~85%的患者初次確診時即存在不可切除性或轉(zhuǎn)移性病灶而無根治性手術(shù)機會。更令人擔憂的是，即使患者在初次確診時就接受根治性手術(shù)治療，患者術(shù)后5年生存率也僅20%左右，因此，醫(yī)學(xué)界稱之為“癌中之王”。
80%~90%的胰腺癌起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌(PDAC), 其它病理類型還包括黏液性囊腺癌、腺泡細胞癌、腺鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等等。胰腺的囊性病變，包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMNs)被認為是胰腺癌的前兆，但IPMNs與胰腺癌之間的具體作用機制尚不完全清楚。胰腺癌的危險因素復(fù)雜多樣，主要是個體特征、行為及飲食因素，基因及免疫因素、相關(guān)疾病及微生物因素等，但大多仍在探索階段，需要進一步驗證。
近日，瑞典卡羅林斯卡研究所的研究人員在《Gut Microbes》上發(fā)表了一篇題為“Isolation ofpancreatic microbiota from cystic precursors of pancreatic cancer withintracellular growth and DNA damaging properties”的論文，他們發(fā)現(xiàn)來自消化道的細菌似乎有可能對胰腺細胞造成損害，增加患惡性腫瘤的風險。
首次分析活細菌
最近實驗動物模型中的研究進一步表明，來自胰腺微生物組的細菌可以代謝癌癥藥物，降低癌癥化療的效率，促使免疫抑制和增加腫瘤風險。然而，目前對胰腺微生物組的了解大多是通過微生物基因分析獲得的，而不是通過對活細菌的功能檢查。人類胰腺來源的細菌是否會導(dǎo)致直接的細胞損傷，還未有相關(guān)研究數(shù)據(jù)。
研究團隊選取了2018~2019年間29例胰腺囊性腫瘤手術(shù)患者的囊性液體，進行培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)γ‐變形菌綱(Gammaproteobacteria)和芽孢桿菌(Bacilli)比例過高。進一步研究后發(fā)現(xiàn)，細菌是存在于IPMNs中的，24%(7/29)的病例可培養(yǎng)，且菌群可以入侵并在體外的胰腺細胞內(nèi)存活。這一結(jié)果表明，一種潛在的儲存器和微生物機制可能存在，即細菌可以在健康和患癌的胰腺組織中持續(xù)存在。
MALDI-TOF分析和組織病理學(xué)診斷胰腺細菌分離鑒定。
細菌誘導(dǎo)胰腺細胞損傷，但通過抗生素可預(yù)防
研究人員通過磷酸化的γH2A.X(pH2A.X)(一種已知的DNA雙鏈斷裂和DNA損傷反應(yīng)激活的標志)和細菌共培后的細胞死亡程度來觀察胰腺細胞的損傷。
實驗結(jié)果表明，在非惡性胰腺細胞中，Granulicatella adiacens H1、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae) C2和陰溝腸桿菌(E. cloacae) C2菌株不僅導(dǎo)致明顯的細胞死亡，而且在活細胞群中γH2A.X的磷酸化程度也最大。同樣，G. adiacens H1、糞腸球菌(E. faecalis) C1和產(chǎn)酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca) H1菌株也在早期癌癥(Capan-2)和晚期分化期癌癥(AsPC-1)(惡性)細胞系中引起強烈的pH2A.X增加和細胞死亡，而產(chǎn)氣克雷伯氏菌(Klebsiella aerogenes)L1大多引起細胞死亡，特別是在Capan-2細胞中。
與上述菌株不同，咽峽炎鏈球菌(milleri)組(H2/C2)菌株以及糞腸球菌H2似乎可以使胰腺細胞免受重度損傷。當與AsPC-1細胞共培時，最強的pH2A.X誘導(dǎo)劑是分離自IPMN病例的陰溝腸桿菌C2之中，但這種影響完全可以通過在細菌和細胞共培的開始階段應(yīng)用青霉素來預(yù)防。
總的來說，IPMN囊腫衍生的細菌能夠在健康、早期和晚期癌癥的胰腺細胞中造成明顯的DNA損傷，但抗生素治療可能會避免細菌誘導(dǎo)的細胞損傷。
細菌感染引起的DNA損傷和健康(hTERT-HPNE)、早期(Capan-2)和晚期分化期癌癥(AsPC-1)細胞系的細胞內(nèi)生存。
健康(hTERT-HPNE)，早期(Capan-2)和晚期分化期癌癥(AsPC-1)胰腺細胞系中的細菌分離物感染引起的DNA損傷
《Gut》此前也有相關(guān)多項研究發(fā)表，胰腺這個以前被認為是無菌的器官，似乎蘊藏著獨特的微生物組。2013年美國布朗大學(xué)團隊通過對比分析 405 例胰腺癌患者、416 例正常人發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者唾液中牙齦卟啉單胞菌比值明顯高于健康人或其他疾病患者，增加對特定共生口腔細菌的抗體水平，可以抑制致病細菌的生長，可能降低胰腺癌的風險，提示牙周病可能會增加患胰腺癌的風險;另一項研究對 10 例患者與 10 例健康人群匹配進行唾液微生物分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長形奈氏菌和輕型鏈球菌在組間有差異。2018年，美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院通過對比 361 例胰腺癌患者與 371 例健康對照組的口腔洗液也得出牙齦卟啉單胞菌為胰腺癌的危險因素。先前研究提示牙齦卟啉單胞菌、梭形桿菌、 延長奈瑟菌和輕型鏈球菌是 PDAC癌變所涉及的主要口腔細菌。
雖然細菌是怎么偷偷溜進胰腺，然后又是如何隱藏在胰腺細胞還有待回答。但他們的研究提示對患有IPMNs的患者進行細菌篩查，以及引進抗生素治療是具有潛在的臨床應(yīng)用價值的，進一步改善胰腺疾病臨床診斷和治療方案可從微生物組分析入手。后續(xù)研究可以積極尋找相關(guān)細菌對胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響，揭示其相互作用機制，以提高疾病診治與預(yù)防效率。
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