胰腺癌(PC)是最具侵略性和致命性的癌癥之一。首選治療方案是根治性手術(shù)，但術(shù)后預(yù)后極差,總體5年生存率不足10%，約80~85%的患者初次確診時(shí)即存在不可切除性或轉(zhuǎn)移性病灶而無(wú)根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。更令人擔(dān)憂的是，即使患者在初次確診時(shí)就接受根治性手術(shù)治療，患者術(shù)后5年生存率也僅20%左右，因此，醫(yī)學(xué)界稱之為“癌中之王”。
80%~90%的胰腺癌起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌(PDAC), 其它病理類型還包括黏液性囊腺癌、腺泡細(xì)胞癌、腺鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等等。胰腺的囊性病變，包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMNs)被認(rèn)為是胰腺癌的前兆，但I(xiàn)PMNs與胰腺癌之間的具體作用機(jī)制尚不完全清楚。胰腺癌的危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣，主要是個(gè)體特征、行為及飲食因素，基因及免疫因素、相關(guān)疾病及微生物因素等，但大多仍在探索階段，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
近日，瑞典卡羅林斯卡研究所的研究人員在《Gut Microbes》上發(fā)表了一篇題為“Isolation ofpancreatic microbiota from cystic precursors of pancreatic cancer withintracellular growth and DNA damaging properties”的論文，他們發(fā)現(xiàn)來(lái)自消化道的細(xì)菌似乎有可能對(duì)胰腺細(xì)胞造成損害，增加患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
首次分析活細(xì)菌
最近實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中的研究進(jìn)一步表明，來(lái)自胰腺微生物組的細(xì)菌可以代謝癌癥藥物，降低癌癥化療的效率，促使免疫抑制和增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前對(duì)胰腺微生物組的了解大多是通過(guò)微生物基因分析獲得的，而不是通過(guò)對(duì)活細(xì)菌的功能檢查。人類胰腺來(lái)源的細(xì)菌是否會(huì)導(dǎo)致直接的細(xì)胞損傷，還未有相關(guān)研究數(shù)據(jù)。
研究團(tuán)隊(duì)選取了2018~2019年間29例胰腺囊性腫瘤手術(shù)患者的囊性液體，進(jìn)行培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)γ‐變形菌綱(Gammaproteobacteria)和芽孢桿菌(Bacilli)比例過(guò)高。進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌是存在于IPMNs中的，24%(7/29)的病例可培養(yǎng)，且菌群可以入侵并在體外的胰腺細(xì)胞內(nèi)存活。這一結(jié)果表明，一種潛在的儲(chǔ)存器和微生物機(jī)制可能存在，即細(xì)菌可以在健康和患癌的胰腺組織中持續(xù)存在。
MALDI-TOF分析和組織病理學(xué)診斷胰腺細(xì)菌分離鑒定。
細(xì)菌誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞損傷，但通過(guò)抗生素可預(yù)防
研究人員通過(guò)磷酸化的γH2A.X(pH2A.X)(一種已知的DNA雙鏈斷裂和DNA損傷反應(yīng)激活的標(biāo)志)和細(xì)菌共培后的細(xì)胞死亡程度來(lái)觀察胰腺細(xì)胞的損傷。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在非惡性胰腺細(xì)胞中，Granulicatella adiacens H1、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae) C2和陰溝腸桿菌(E. cloacae) C2菌株不僅導(dǎo)致明顯的細(xì)胞死亡，而且在活細(xì)胞群中γH2A.X的磷酸化程度也最大。同樣，G. adiacens H1、糞腸球菌(E. faecalis) C1和產(chǎn)酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca) H1菌株也在早期癌癥(Capan-2)和晚期分化期癌癥(AsPC-1)(惡性)細(xì)胞系中引起強(qiáng)烈的pH2A.X增加和細(xì)胞死亡，而產(chǎn)氣克雷伯氏菌(Klebsiella aerogenes)L1大多引起細(xì)胞死亡，特別是在Capan-2細(xì)胞中。
與上述菌株不同，咽峽炎鏈球菌(milleri)組(H2/C2)菌株以及糞腸球菌H2似乎可以使胰腺細(xì)胞免受重度損傷。當(dāng)與AsPC-1細(xì)胞共培時(shí)，最強(qiáng)的pH2A.X誘導(dǎo)劑是分離自IPMN病例的陰溝腸桿菌C2之中，但這種影響完全可以通過(guò)在細(xì)菌和細(xì)胞共培的開始階段應(yīng)用青霉素來(lái)預(yù)防。
總的來(lái)說(shuō)，IPMN囊腫衍生的細(xì)菌能夠在健康、早期和晚期癌癥的胰腺細(xì)胞中造成明顯的DNA損傷，但抗生素治療可能會(huì)避免細(xì)菌誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。
細(xì)菌感染引起的DNA損傷和健康(hTERT-HPNE)、早期(Capan-2)和晚期分化期癌癥(AsPC-1)細(xì)胞系的細(xì)胞內(nèi)生存。
健康(hTERT-HPNE)，早期(Capan-2)和晚期分化期癌癥(AsPC-1)胰腺細(xì)胞系中的細(xì)菌分離物感染引起的DNA損傷
《Gut》此前也有相關(guān)多項(xiàng)研究發(fā)表，胰腺這個(gè)以前被認(rèn)為是無(wú)菌的器官，似乎蘊(yùn)藏著獨(dú)特的微生物組。2013年美國(guó)布朗大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)比分析 405 例胰腺癌患者、416 例正常人發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者唾液中牙齦卟啉單胞菌比值明顯高于健康人或其他疾病患者，增加對(duì)特定共生口腔細(xì)菌的抗體水平，可以抑制致病細(xì)菌的生長(zhǎng)，可能降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，提示牙周病可能會(huì)增加患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn);另一項(xiàng)研究對(duì) 10 例患者與 10 例健康人群匹配進(jìn)行唾液微生物分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)形奈氏菌和輕型鏈球菌在組間有差異。2018年，美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院通過(guò)對(duì)比 361 例胰腺癌患者與 371 例健康對(duì)照組的口腔洗液也得出牙齦卟啉單胞菌為胰腺癌的危險(xiǎn)因素。先前研究提示牙齦卟啉單胞菌、梭形桿菌、 延長(zhǎng)奈瑟菌和輕型鏈球菌是 PDAC癌變所涉及的主要口腔細(xì)菌。
雖然細(xì)菌是怎么偷偷溜進(jìn)胰腺，然后又是如何隱藏在胰腺細(xì)胞還有待回答。但他們的研究提示對(duì)患有IPMNs的患者進(jìn)行細(xì)菌篩查，以及引進(jìn)抗生素治療是具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值的，進(jìn)一步改善胰腺疾病臨床診斷和治療方案可從微生物組分析入手。后續(xù)研究可以積極尋找相關(guān)細(xì)菌對(duì)胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響，揭示其相互作用機(jī)制，以提高疾病診治與預(yù)防效率。
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