由美國斯克里普斯研究所的科學家領(lǐng)導的一項研究利用超分辨率成像的先進顯微鏡技術(shù)展開了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白在神經(jīng)元中的積累受到膽固醇合成以及來自星形膠質(zhì)細胞的載脂蛋白。
阿爾茨海默癥(AD)是一種常見的老年癡呆類型疾病，主要的病理特征包括β淀粉樣蛋白沉積形成的斑塊、tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)、炎癥反應、突觸減少以及神經(jīng)元丟失。以往的體外實驗表明，β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生與星形膠質(zhì)細胞中的載脂蛋白e有關(guān)，但其產(chǎn)生的內(nèi)源性調(diào)控過程目前尚不清楚。
為了明確β淀粉樣蛋白將體內(nèi)調(diào)控過程，由美國斯克里普斯研究所的科學家領(lǐng)導的一項研究利用超分辨率成像的先進顯微鏡技術(shù)展開了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白在神經(jīng)元中的積累受到膽固醇合成以及來自星形膠質(zhì)細胞的載脂蛋白e轉(zhuǎn)運的緊密調(diào)控。相關(guān)研究結(jié)果以Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol為題發(fā)表在PNAS上。
(文獻DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.2102191118)
關(guān)于阿爾茨海默癥，目前尚未發(fā)現(xiàn)完全治愈的方法，從相關(guān)研究來看，膽固醇很有可能在AD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。因而，理清膽固醇在阿爾茨海默癥的發(fā)病機制中是如何發(fā)揮作用的，很有可能使其成為AD新的治療靶點。星形膠質(zhì)細胞載脂蛋白e是膽固醇從星形細胞向神經(jīng)元運輸所必需的，腦內(nèi)的其他膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白可能也負擔著膽固醇的運輸，但載脂蛋白e是將膽固醇運輸?shù)缴窠?jīng)元的主要蛋白質(zhì)。星形膠質(zhì)細胞制造膽固醇并通過載脂蛋白e將其運輸?shù)缴窠?jīng)元，它也是與阿爾茨海默癥相關(guān)性最強的遺傳風險因子，這也就產(chǎn)生了星形膠質(zhì)細胞可能通過調(diào)節(jié)脂簇功能來控制β淀粉樣蛋白積累的假設。
一方面，載脂蛋白e借助于星形膠質(zhì)細胞衍生的膽固醇運送淀粉樣前體蛋白(APP)進出脂質(zhì)團，APP與β和γ分泌酶相互作用生成β淀粉樣蛋白，進而聚集形成β淀粉樣蛋白斑塊。另一方面， APP與第三種酶 α分泌酶產(chǎn)生相互作用，產(chǎn)生可溶性的APP片段sAPP-α，進而減少了β淀粉樣蛋白的生成。進一步證實了以往研究中APP淀粉樣變過程和非淀粉樣變過程都會受到膽固醇含量的調(diào)控。
AD患者大腦中膽固醇含量很高， 研究人員預測星形膠質(zhì)細胞中膽固醇的衰減會降低體內(nèi)形成的β淀粉樣蛋白的濃度。為了驗證這一假說，他們建立了“3xTg-AD”小鼠模型，這些經(jīng)過基因改造的小鼠腦內(nèi)產(chǎn)生了大量的β淀粉樣蛋白。當星形膠質(zhì)細胞 SREBP2(膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白抗體)缺失時，即膽固醇含量較低時， sapp-α的產(chǎn)生量增加，在不改變APP總量的情況下穩(wěn)定地減少了β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，并且也阻止了tau磷酸化;而如果SREBP2水平增高，即膽固醇含量較高時，載脂蛋白e將前體蛋白APP轉(zhuǎn)移到 β 和 γ 分泌酶中，進而產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。
這些實驗數(shù)據(jù)證明，星形膠質(zhì)細胞膽固醇合成的靶向缺失顯著地減少了AD小鼠模型中β淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白磷酸化。研究表明當膽固醇含量較低時，載脂蛋白e會促進前體蛋白APP與α分泌酶的作用，產(chǎn)生較多的sAPP-α;當膽固醇含量較高時，載脂蛋白e將前體蛋白APP轉(zhuǎn)移到 β 和 γ 分泌酶中，進而產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。
研究人員的實驗證明星形膠質(zhì)細胞是β淀粉樣蛋白積累的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，膽固醇的增加促使APP與脂簇中β-和γ-分泌酶反應進而加速β淀粉樣蛋白的累積，而β淀粉樣蛋白的累積又進一步加速了β淀粉樣蛋白斑塊的沉積。該研究為了解膽固醇對β淀粉樣蛋白的調(diào)控及其與阿爾茨海默癥(AD)的相關(guān)性提供了分子背景，既有助于對阿爾茨海默癥的理解，也為膽固醇相關(guān)基因作為其風險因素的作用提供了解釋。揭示膽固醇對β淀粉樣蛋白的調(diào)控機制，或許可能為阿爾茨海默癥的預防以及治療帶來新機遇!
參考資料：
1.Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer
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