巨噬細胞浸潤作為實體癌的一個特征，與患者生存率的降低和對治療的抵抗力有關。腫瘤相關的巨噬細胞在表型和功能上具有異質性，不同亞群在癌癥進展和抗腫瘤免疫方面具有不同的作用。但目前為止，腫瘤相關的巨噬細胞浸潤的表型和功能多樣性在人類乳腺癌中仍未闡明。
2020年3月23日，法國文理研究大學(PSL University)居里研究院研究中心Eliane Piaggio和Julie Helft團隊在Cell上在線發表了題為Tissue-resident FOLR2+ macrophages associate with CD8+ T cell infiltration in human breast cancer的研究論文，在健康乳腺和乳腺癌原發腫瘤中發現了一群表達FOLR2的組織駐留巨噬細胞。這群巨噬細胞定位在腫瘤基質的血管周圍區域，并與CD8+ T細胞相互作用，重要的是，腫瘤中的FOLR2+ 巨噬細胞密度與患者的生存率呈正相關。該研究為基于巨噬細胞的癌癥治療中的亞群靶向治療干預提供了策略。
研究人員首先通過流式和單細胞測序分析確定了乳腺癌中腫瘤相關巨噬細胞的特征是表達APOE，且這群細胞主要分為兩個群體，一群主要表達FOLR2，另一群主要表達TREM2和CADM1。通過流式分選進行RNA測序后聚類分析以及cytof結果顯示FOLR2+ CADM1low巨噬細胞相比FOLR2low CADM1+巨噬細胞和CD14+ CCR2+單核細胞，具有更加獨特的基因表達圖譜。進一步，研究人員通過流式、免疫組化結果以及測序分析等多種手段確認了FOLR2+ CADM1low巨噬細胞是組織駐留巨噬細胞，即表達LYVE1, MRC1/CD206等血管周圍巨噬細胞的標志物、定位在CD31+血管附近，且在腫瘤進展中，被FOLR2low CADM1+巨噬細胞稀釋等。在小鼠的腫瘤模型中也觀察到了相似的結果，表明FOLR2+ 巨噬細胞在小鼠和人類的乳腺腫瘤中是進化保守的，并在晚期癌癥中持續存在。重要的是，FOLR2+ 巨噬細胞主要定位在腫瘤基質中，在不同乳腺，肝、肺和胰腺腫瘤中都有發現，而TREM2+ 巨噬細胞則主要定位在靠近腫瘤巢的地方，表明FOLR2+ 和TREM2+ 巨噬細胞與各種癌癥類型的腫瘤微環境中的特定位置有關。
接著，研究人員發現，雖然總體巨噬細胞浸潤越嚴重患者生存率越低，但高的FOLR2基因特征與生存期升高顯著相關。進一步研究人員利用多光譜成像技術分析了由兩個獨立的乳腺癌患者隊列的腫瘤組成的組織微陣列，發現FOLR2+ 巨噬細胞密度與患者的生存率呈正相關。接下來研究者又分析了乳腺癌腫瘤周圍基質的激光捕獲顯微切割產生的微陣列數據集，同樣發現，高的FOLR2基因特征與較高的生存率密切相關，而FOLR2基因特征低表達者的臨床結果則較差。相反，TREM2基因特征表達較高的患者生存率下降。這些結果表明，FOLR2+ 和TREM2+ 巨噬細胞在腫瘤基質中的豐度與乳腺癌患者不同的臨床結果有關。
為了研究具體的機制，研究人員對腫瘤微環境中的其他細胞類型與FOLR2的表達做相關性分析，發現FOLR2而不是TREM2的表達豐度，與T細胞、DCs、B細胞和三級淋巴結構正相關。此外，在同一腫瘤中，FOLR2而不是TREM2在腫瘤轉錄組中的高表達水平與多個淋巴系浸潤和三級淋巴結構的基因特征相吻合。FOLR2+ 巨噬細胞也更富集趨化性和免疫調節功能的相關基因通路。接下來研究人員特異性地分析了FOLR2+ 巨噬細胞與CD8+ T細胞的相互作用，首先發現FOLR2+ 巨噬細胞與CD8+ T細胞的豐度以及定位明顯具有相關性。研究人員對新鮮的人類乳腺癌病灶進行了共聚焦活體成像，發現FOLR2+巨噬細胞在腫瘤基質內形成了一個無柄細胞的網絡，膜褶皺活躍。重要的是，CD8+T細胞可以降低FOLR2+巨噬細胞的速度，并與其長期接觸，該過程可能促進T細胞激活，FOLR2在整個腫瘤轉錄組中的表達與控制T細胞細胞毒性功能的基因(如GZMA、GZMB、GZMK、PFR1、KLRB1和KLRD1)呈正相關。定量空間分析發現，與FOLR2+ 巨噬細胞密切接觸(<30毫米)的CD8+ T細胞的高百分比與乳腺癌患者的較好預后有關。以上結果表明，腫瘤浸潤的CD8+ T細胞與FOLR2+巨噬細胞積極互動，這種互動與CD8+ T細胞的激活和患者的生存率正相關。最后研究人員利用小鼠模型和體外共培養實驗證實了FOLR2+ 巨噬細胞在腫瘤發展過程中被激活，隨后獲得激活CD8+ T細胞功能的能力。
總的來說，研究人員在乳腺組織和乳腺腫瘤中發現了一群定位在腫瘤基質的FOLR2+ 組織駐留巨噬細胞群，能夠與CD8+ T細胞相互作用，并能在體外有效地為效應CD8+ T細胞提供能量。重要的是，腫瘤中FOLR2+ 巨噬細胞的密度與患者的生存率呈正相關。該發現為抗腫瘤和癌癥治療領域提供了一定的見解。
原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.021
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