2022年4月14日，MD安德森癌癥中心余棣華教授團隊在Cancer Discovery期刊發(fā)表了題為：Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1的研究論文。 研究團隊將臨床記錄的回顧性分析與實驗室研究結(jié)合，發(fā)現(xiàn)維生素E直接結(jié)合并阻斷樹突狀細胞中的免疫檢查點蛋白SHP1，從而激活樹突狀細胞活性，增強抗原呈遞并啟動 T 細胞抗腫瘤免疫反應。 該研究提出了改善癌癥免疫治療的新方法，包括與維生素E的聯(lián)合治療，或直接靶向抑制樹突狀細胞的SHP1。
該研究的通訊作者、MD安德森癌癥中心終身教授余棣華教授表示，這項研究拓寬了我們對可能影響免疫療法反應的因素的理解。這項研究證明了維生素E通過抑制 SHP1 重新激活樹突狀細胞的抗原呈遞，提示了我們維生素E處理或 SHP1 沉默的樹突狀細胞和樹突狀細胞來源的細胞外囊泡可以用來開發(fā)未來的癌癥免疫療法。
免疫檢查點抑制劑是近年來發(fā)展起來的一種癌癥免疫療法，被認為是改變了癌癥治療格局的重大突破。MD安德森癌癥中心的James Allison也因為在免疫檢查點療法領(lǐng)域的貢獻而獲得了2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。 免疫檢查點抑制劑可謂許多癌癥患者提供持久的治療反應，但并非所有癌癥患者都能受益，因此，有必要了解患者產(chǎn)生不同反應背后的原因，從而改善更多患者的預后。
膳食補充劑被認為可以增強免疫力，但人們對膳食補充劑對免疫治療活性的影響知之甚少。為了探索這種聯(lián)系，余棣華團隊對在MD安德森癌癥中心接受免疫療法治療的癌癥患者的臨床數(shù)據(jù)進行了回顧性分析。研究團隊發(fā)現(xiàn)，相比那些不服用維生素E或多種維生素的 的接受PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的黑色素瘤患者，接受 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑治療的同時服用維生素E的黑色素瘤患者的生存率更高。
這一發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、結(jié)腸癌和腎癌患者的獨立混合隊列中得到了驗證。然而，在接受化療的同時服用維生素E卻沒有獲得相同的益處，這說明，維生素E的這種效果與化療無關(guān)。 接下來，研究團隊發(fā)現(xiàn)，維生素E增強了乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型對免疫檢查點抑制劑的反應。但具有低水平腫瘤浸潤樹突狀細胞的小鼠沒有從維生素E中獲益，這說明維生素E的效果取決于腫瘤浸潤樹突狀細胞。
破譯維生素E對樹突狀細胞的影響:樹突狀細胞是一類特殊的免疫細胞，負責將將抗原呈遞給 T 細胞，即發(fā)揮抗原呈遞作用，這是抗腫瘤免疫反應的重要步驟。然而，由于腫瘤微環(huán)境中的抑制信號，腫瘤相關(guān)樹突狀細胞可能會變得功能失調(diào)，無法發(fā)揮抗原呈遞作用。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，維生素E治療會導致樹突狀細胞上的幾種激活標志物上調(diào)。此外，與對照相比，用維生素E治療的腫瘤的樹突狀細胞促進了更多的 T 細胞增殖，這表明維生素E增強了抗腫瘤免疫反應。 通過分子和結(jié)構(gòu)研究，研究團隊發(fā)現(xiàn)維生素E能夠進入樹突細胞并與其 SHP1 蛋白結(jié)合，SHP1 是調(diào)節(jié)樹突細胞活性的免疫檢查點蛋白，阻斷 SHP1 活性能夠增強樹突細胞啟動 T 細胞的功能。
進一步研究顯示，抑制 SHP1 基因，能夠模擬維生素E治療的結(jié)果，增加抗原呈遞、刺激 T 細胞抗腫瘤免疫反應。同樣，抑制 SHP1 可增強樹突細胞釋放的細胞外囊泡中的抗原呈遞，這是樹突狀細胞和 T 細胞之間的一種重要通訊模式。由于維生素E似乎可以改善樹突狀細胞的抗原呈遞，研究團隊進一步研究了維生素E是否可以增強已知釋放腫瘤抗原和招募樹突狀細胞浸潤的療法的反應。
實驗結(jié)果表明，維生素E治療可以增強癌癥疫苗和免疫原性化療聯(lián)合檢查點抑制劑的效果，包括對免疫治療耐藥的胰腺癌的治療。
該論文的第一者袁祥良博士表示表示，SHP1 是有效激活樹突狀細胞以開發(fā)有效免疫療法的有吸引力的靶點。這項研究對維生素E和 SHP1 之間的相互作用提供了重要見解，這將指導我們開發(fā)更具體的 SHP1 抑制劑，通過抑制 SHP1 重新激活樹突狀細胞的抗原呈遞可能是增強抗腫瘤免疫的有效策略。
據(jù)悉，研究團隊目前正在與 MD安德森癌癥中心的臨床醫(yī)生合作，以評估維生素E與免疫檢查點抑制劑及其他免疫療法聯(lián)合的效果。此外，研究團隊還在探索開發(fā) SHP1 抑制劑，以及沉默 SHP1 的樹突狀細胞和樹突狀細胞來源的細胞外囊泡作為未來新的治療選擇的機會。
論文鏈接： https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0900
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