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黃活聰等發現間皮細胞在腫瘤中的重要免疫調節功能

  近十年來,腫瘤免疫治療成為學術界與業界的一大研究重點。隨著腫瘤免疫研究上的突破,許多腫瘤病人的生存率也得到了顯著的改善。然而,仍然有許多癌種免疫治療對其幾乎不起作用,比如胰腺癌,其中重要的一個原因是因為腫瘤里復雜的微環境。傳統的腫瘤微環境包含各種類型的基質細胞,例如腫瘤相關成纖維細胞,內皮細胞,各種髓系及淋巴系免疫細胞等。這些基質細胞組成了腫瘤的重要組分而且成為促進腫瘤生長以及躲避免疫系統的主要幫手。在胰腺癌里,基質細胞占據了所有細胞的絕大部分,其數量甚至超過腫瘤細胞本身。其中,最主要的基質細胞就是腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblast,CAF),這導致了胰腺癌其中一個特點就是高度纖維化,這種纖維化特征使得胰腺癌高度耐藥以及能規避免疫細胞的攻擊。

  長期以來,腫瘤相關成纖維細胞被認為是成分及細胞來源相對統一的一種細胞。但在2017年,冷泉港實驗室的David Tuveson團隊報道了利用他們建立的體外腫瘤類器官模型,腫瘤相關成纖維細胞能被分別誘導成兩種主要類型:成肌纖維細胞(myCAF)以及炎性纖維細胞(iCAF)。這個研究促使了大家對腫瘤相關成纖維細胞異質性的探討。在2019年,德州西南醫學中心的Rolf Brekken團隊以及David Tuveson團隊分別搶先運用單細胞測序技術背靠背地鑒定了胰腺癌里腫瘤相關成纖維細胞的各種亞型。有趣的是,除了之前報道的成肌纖維細胞以及炎性纖維細胞,兩個課題組還一致報道了第三種腫瘤相關成纖維細胞亞型。該亞型的一個重要特點是高表達了一系列第二類主要組織相容性復合體基因,提示這種亞型有抗原提呈功能而且很可能直接參與T細胞調節。因此,該亞型也被命名為抗原提呈腫瘤相關成纖維細胞(antigen-presenting CAF,apCAF)。然而,這種細胞的具體功能和來源仍是個謎。

  2022年5月5日,德州西南醫學中心的黃活聰博士和Rolf A. Brekken在Cancer Cell雜志發表了題為Mesothelial cell-derived antigen-presenting cancer-associated fibroblasts induce expansion of regulatory T cells in pancreatic cancer的研究文章,報道了抗原提呈腫瘤相關成纖維細胞來源于間皮細胞而且具有誘導CD4 T細胞成調節性T細胞 (Treg) 的功能。

  此研究首先重新分析了2019年的單細胞測序數據,發現抗原提呈腫瘤相關成纖維細胞除了表達第二類主要組織相容性復合體(MHC Class II)基因外還特異性地表達了一系列間皮細胞(mesothelial cell)特有的基因。有趣的是,他們發現在正常胰腺進展到腫瘤的過程中,該細胞群逐漸下調間皮基因同時上調了成纖維細胞相關基因,提示著間皮細胞向成纖維細胞轉化。在胚胎發育階段,在臟器發育的體腔內覆蓋著一層由間皮細胞組成的膜,這時候的間皮細胞具有定向分化成多種基質細胞的干性,并作為胚胎臟器里部分基質細胞的主要來源。在胚胎發育成成體后,未分化的成熟間皮細胞形成了覆蓋各種臟器的間皮組織。傳統認為間皮只是一層沒有重要功能的膜樣結構組織,主要起到防止器官間摩擦黏連的作用。該研究組的數據表明間皮細胞可能是抗原提呈腫瘤相關成纖維細胞的主要細胞來源。研究團隊整合了來自不同研究組的單細胞測序數據,并進行了擬時細胞軌跡分析(pseudotime analysis),進一步確定了這假設。為了從體內驗證這一現象,研究組構建了包括轉基因老鼠模型在內的多個體內細胞譜系示蹤(lineage tracing)動物模型。其結果都證實了在胰腺癌形成的過程中,間皮細胞能分化成抗原提呈腫瘤相關成纖維細胞。

  第二類主要組織相容性復合體基因的表達提示抗原提呈腫瘤相關成纖維細胞能直接跟CD4 T細胞作用,然而,研究組發現這種成纖維細胞也同時缺失了各種讓CD4 T細胞完全激活的共刺激分子。于是,他們建立了腫瘤相關成纖維細胞與OT II-CD4 T細胞體外共同培養模型,發現抗原提呈腫瘤相關成纖維細胞能有效地把CD4 T細胞誘導成有CD8 T細胞抑制功能的調節性T細胞,而且此現象具有抗原依賴性。通過motif富集分析,研究組發現間皮細胞轉化成成纖維細胞主要由白介素-1(IL-1)與轉化生長因子β(TGFβ)兩個信號介導。此外,研究組進一步發現用針對間皮素的單克隆抗體能有效地抑制抗原提呈腫瘤相關成纖維細胞的形成。接受了該抗體治療的小鼠體內胰腺腫瘤大小及調節性T細胞/CD8 T細胞的比例顯著地減小。

  該研究首次揭示了間皮細胞在腫瘤里的重要功能,為腫瘤微環境的研究以及腫瘤免疫治療開創了全新的方向。

黃活聰等發現間皮細胞在腫瘤中的重要免疫調節功能

  黃活聰博士是本文的第一作者以及主要通訊作者,目前為德州西南醫學中心外科系助理教授(upcoming),Nancy B. and Jake L. Hamon腫瘤治療研究中心首席研究員 (PI),Rolf Brekken教授為本文共同通訊作者。加州大學圣迭戈分校的王兆寧博士,哈佛大學Dana-Farber癌癥研究所的張雨晴博士以及Genentech的Shannon Turley團隊對本研究作出重要貢獻。該課題獲得了美國國立衛生研究院K99/R00獎的資助,黃活聰博士將繼續帶領獨立課題組進一步對間皮細胞與免疫細胞、間皮細胞與腫瘤細胞間相互作用進行深入研究。同時,實驗室將會對全新靶向間皮系統的治療方法進行開發。

  原文鏈接:

  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.011

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