抗生素是人類歷史上最重要的發明之一，它拯救了無數敗血癥、肺結核等感染性疾病患者的生命，并將人類平均壽命延長了10年以上。可以說，抗生素的出現是人類與微生物(細菌、真菌、放線菌)長期斗爭的一個重要轉折點。然而，事物總有其兩面性，就像抗生素，它雖功不可沒，但也給腸道內的有益微生物帶來了致命打擊。

　　在過去的二十年里，科學家們已經發現，在人的一生中，腸道微生物組(菌群)會完成一系列的重要功能。它們不僅在代謝中發揮重要作用，也在免疫功能和神經系統功能中發揮著重要作用。抗生素等藥物或特定飲食都會影響腸道菌群的組成，從而導致菌群生態失調，即一些有益菌被殺死;另一些有害菌的代謝活性增加。這種不平衡引發了各種健康問題。

　　就像艱難梭菌，這是一種生活在腸道中但通常不會造成傷害的細菌。然而，當服用抗生素后殺死與其競爭的細菌時，艱難梭菌就會占據優勢并引起腹瀉和結腸炎等疾病，既增加了繼發感染的風險，又進一步導致了抗生素耐藥性的出現。

　　為了避免這些不好的影響，醫生有時會給服用抗生素的患者開益生菌，但這些益生菌通常也會被抗生素征服;而且它們無法與腸道內天然菌群的多樣性相媲美。因此，也就無法實現與天然菌群相同的功能。為了降低這些風險，科學家們開始考慮用細菌拯救細菌。

　　近日，發表在《Nature Biomedical Engineering》上的一項研究中，來自美國麻省理工學院和哈佛博德研究所的研究團隊開發了一種工程細菌來幫助保護人類腸道的有益菌免受抗生素的侵害。

　　在這項研究中，研究人員對一種名為乳酸乳球菌(Lactococcus lactis，通常用于奶酪生產)的細菌菌株進行了工程改造，使其能釋放一種降解異源二聚體β-內酰胺類抗生素(青霉素類、碳青霉烯類和頭孢菌素類)的酶。

　　當口服這些細菌時，它們會在腸道內短暫繁殖，并分泌β-內酰胺酶。然后，這種酶會分解到達腸道的抗生素。由于口服抗生素后，藥物主要從胃進入血液，因此仍能在體內高水平循環。這種方法也可以與注射抗生素一起使用。完成任務后，工程細菌通過消化道排出體外。

　　然而，β-內酰胺酶有可能賦予其他細胞抗生素耐藥性，使其基因很容易在不同細菌之間傳播。為了解決這個問題，研究人員使用合成生物學方法重新編碼細菌合成酶的方式。他們將β-內酰胺酶的基因分成兩部分，每一部分都編碼一個酶片段。這些基因片段位于不同的DNA片段上，這使得兩個基因片段不太可能都轉移到另一個細菌細胞中。

　　這些β-內酰胺酶片段被輸出到細胞外重新組合，從而恢復酶的功能。由于β-內酰胺酶可以在周圍環境中自由擴散，它的活性成了腸道菌群的“公共產品”，這也就阻止了工程細菌獲得超過天然腸道細菌的優勢。因此，不會有將基因橫向轉移到其他細菌的風險，它們也不會通過活體生物療法獲得額外的競爭優勢。

　　隨后，研究人員測試了這種新方法。他們在每次注射氨芐青霉素時給小鼠口服兩劑工程細菌，隨后，工程細菌進入腸道并開始釋放β-內酰胺酶。

　　研究人員發現，動物血液循環中的氨芐青霉素水平與未接受工程細菌的小鼠一樣高。與僅使用抗生素的小鼠相比，使用工程細菌的小鼠腸道中保持了更高水平的微生物多樣性。在那些使用氨芐青霉素的小鼠，微生物多樣性水平急劇下降。此外，接受工程細菌的小鼠中沒有一只出現機會性艱難梭菌感染;而所有只接受抗生素的小鼠腸道中都表現出高水平的艱難梭菌。

　　研究人員表示，上述實驗有力地證明這種方法可以保護腸道菌群，并同時保持抗生素的功效。他們還發現，消除抗生素治療的進化壓力可以大大降低腸道微生物在治療后產生抗生素耐藥性的可能性。相比之下，他們在僅接受抗生素的小鼠體內存活的細菌中發現了許多抗生素耐藥性基因。這些基因可能會傳遞給腸道有害菌，從而加劇抗生素耐藥性問題。

　　研究人員現在計劃開始開發一種新的治療方法，可以在因抗生素引起腸道失調而患上急性疾病的高危人群中進行測試，他們希望最終該方法可以通過保護有益的腸道微生物并減少出現新的抗生素耐藥基因變體的機會來使抗生素更安全。

　　論文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41551-022-00871-9

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